Т. Н. Лопаткина, кандидат медицинских наук
Т. М. Игнатова, доктор медицинских наук
П. Е. Крель, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Никулкина,
Э. 3. Бурневич, кандидат медицинских наук
З. Г. Апросина, доктор медицинских наук, профессор
Л. Р. Идрисова ММА им. И. М. Сеченова, Москва



Широко используемая в 1989-1998 годах монотерапия хронического гепатита С(ХГС) интерфероном (ИФН) альфа-2а и 2b в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю отличалась низкой частотой вирусологического ответа (УВО) — 16-25%. Эти показатели были еще ниже при высокой вирусной нагрузке (7-13%), 1-м генотипе HCV (УВО менее 10%) и наличии выраженного фиброза печени (3,3-22,5%).

Комбинированная терапия интерфероном альфа-2а и 2b в стандартном режиме и рибавирином в дозе, подобранной по весу больного, в два-три раза увеличила эффективность лечения ХГ С в 1998-2000 годах. УВО при 1-м генотипе HCV достиг 33-36%, втом числе при высокой виремии — 29%, стадии фиброза F3-F4 — 23%.

Динамическое наблюдение за больными ХГ С показало снижение степени прогрессирования фиброза печени, частоты декомпенсации цирроза печени (ЦП) и развития его осложнений, формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при успешном лечении, что обусловило разработку новых лекарственных форм и оптимальной терапии ХГ С. С 2000 года пегилированные интерфероны альфа-2а (пегасис) и 2b (пегинтрон) заняли ведущие позиции в комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) ХГ С, обеспечивая 62-72% УВО при высокой приверженности к лечению и оценке раннего вирусологического ответа (РВО).

Успех ПВТ определяется генотипом HCV (наилучшие результаты лечения получены при 2-м и 3-м генотипах вируса), низкой вирусной нагрузкой, возрастом больного в период лечения (результативность лечения выше у лиц моложе 45 лет) и отсутствием значительного фиброза (F3) или цирроза (F4) печени. Ряд других факторов (ожирение, синдром перегрузки железом, коинфекция HBV или ВИЧ, наличие поражения почек, употребление алкоголя и наркотиков) может негативно влиять на исход лечения. Несомненно, что лечение больных надо проводить рано, в молодом возрасте.

Наш опыт комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином в дозах, подобранных с учетом массы тела, у 49 первичных больных ХГ С, представлявших благоприятную для лечения группу (молодые больные с непродолжительным стажем болезни, преимущественно с низкой вирусной нагрузкой и степенью воспалительной активности в печени, мягким фиброзом — F1), позволил достичь УВО в 86%, в том числе 77% при 1-м генотипе и 96% при 2-м и 3-м генотипах HCV [1].

В настоящее время можно говорить, что все больные ХГ С являются потенциальными кандидатами на противовирусную терапию (ПВТ). Однако охват новых больных противовирусной терапией увеличивает количество больных, резистентных к лечению. Определены «трудные» больные ХГ С для противовирусной терапии:

- больные с 1-м генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой;
- больные циррозом печени;
- больные с нормальным уровнем АЛТ сыворотки;
- лица, злоупотреблявшие алкоголем в прошлом и употребляющие алкоголь при проведении ПВТ;
- больные ХГ С с признаками HBV или ВИЧ-инфекции;
- больные с неблагоприятными факторами, снижающими уровень УВО (со стеатозом печени, холестазом, синдромом перегрузки печени железом, ожирением);
- больные ХГ С с внепеченочными проявлениями.

Преодолению резистентное противовирусной терапии ХГ С способствует ряд факторов: обязательное использование комбинированной ПВТ в лечении первичных больных; применение оптимальных доз препаратов и длительность лечения в зависимости от генотипа вируса гепатита С; коррекция факторов неблагоприятного ответа на лечение (стеатоза, холестаза и синдрома перегрузки железом) и побочных эффектов ПВТ (депрессии, гемолитической анемии при применении рибавирина, лейко- и тромбоцитопении при лечении интерфероном альфа, дисфункции щитовидной железы).

Субоптимальные дозы препаратов ПВТ и непродолжительное лечение способствуют формированию резистентных к противовирусной терапии больных ХГ С, что делает необходимым проведение повторных курсов лечения. Так, показано, что при длительности комбинированного лечения 48 недель у больных с lb генотипом HCV и низкой вирусной нагрузкой УВО достигает 72%, обострение отмечается у 3% больных.

Лечение в течение 24 недель снижает УВО в этой группе больных до 51% и приводит к обострению ХГ С и возобновлению виремии у 40% больных через 6-18 месяцев после окончания ПВТ. Отказ от стандартных схем лечения интерфероном альфа (3 млн ME 3 раза в неделю) в комбинированной ПВТ ХГ С позволяет повышать количество больных с РВО и УВО. В наших исследованиях применение интрона А в дозе 6 млн ME ежедневно в течение 4 недель, затем 3 млн ME ежедневно в течение 44 недель позволило сохранить 91,6% УВО на протяжении 18-48 месяцев наблюдения [2].

При использовании отечественных противовирусных препаратов реафе-рона и рибамидила мы также применяем высокодозное начало (5-6 млн ME реаферона) в ежедневном режиме введения в течение 4-12 недель в зависимости от сроков достижения РВО и затем продолжаем ПВТ реафероном 3 млн ME ежедневно до 48 недель лечения независимо от генотипа HCV. Доза рибамидила составляет 800 мг ежедневно при массе тела менее 85 кг, 1200 мг — при 85-105 кг, 1400 мг — при массе тела более 105 кг.

Лечение «трудных» больных ХГ С: генотип lb и высокая вирусная нагрузка (более 2 млн копий/мл)

Сопоставление ранней кинетики вирусной нагрузки у больных ХГ С с генотипами 1 и 2 при лечении интерфероном альфа-2b показало, что частота элиминации вируса у больных с разными генотипами значительно отличается. В первые 1-2 недели лечения вирусная нагрузка снижается на 1,6 log копий/мл при 1-м генотипе и на 2,9 log копий/мл при 2-м генотипе HCV. Генотип HCV и уровень виремии являются наиболее сильными прогностическими факторами достижения УВО при лечении пегилированными интерферонами и рибавирином.

УВО при 1-м генотипе HCV составляет лишь половину такового у больных, инфицированных 2-м или 3-м генотипом. Таким образом, генотип lb и высокая вирусная нагрузка определяют «трудных» больных для лечения больных ХГ С.

В данной группе больных необходимо строго придерживаться максимально эффективных доз пегинтрона 1,5 мкг/кг или пегасиса 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирина свыше 13 мг/кг и длительности лечения 48-52 недели. Известно, что пегинтерфероны альфа-2а и альфа-2b отличаются по фармакокинетике и фармакодинамике друг от друга в связи с различными механизмами действия и противовирусной активностью.

Проведена сравнительная оценка кинетики вирусологического ответа на пегинтерферон альфа-2а (пегасис) 180 мкг/нед. и пегинтерферон альфа-2b (пегинтрон) 1,5 мкг/кг/нед. в сочетании с рибавирином 15 мг/кг/сут у первичных больных ХГ С. В конце курса лечения вирусологический ответ на комбинированную терапию пегинтер-фероном альфа-2а (рибавирином) и пегинтерфероном альфа-2b (рибавирином) у больных с генотипом 1 HCV составил 55% и 76% соответственно, что позволяет рекомендовать применение пегинтрона в комбинированном лечении больных с lb генотипом HCV.

При отсутствии РВО на 4-й неделе комбинированной ПВТ возможна модификация лечения. Используются индукционная терапия пегинтерфероном альфа-2b в дозе 3 мкг/кг 4-8 недель или 2 мкг/кг 8 недель с продолжением лечения в дозе 1,5 мкг/кг.

Тройная схема ПВТ с включением наряду с пегинтерфероном и рибавирином 200 мг амантадина не показала своего преимущества в лечении ХГ С lb генотипа с высокой вирусной нагрузкой.

В 2004 году опубликованы предварительные результаты лечения больных с 1-м генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой, не ответивших на первый курс комбинированной терапии интерфероном альфа и рибавирином, комбинацией тимозина аль-фа-1 (задаксина) 1,6 мг 2 раза в неделю подкожно, пегинтерфероном аль-фа-2а 180 мкг в неделю и рибавирином 1000-1200 мг/сут в течение 24 недель.

РВО на 12-й неделе лечения достигнут у 47,8% больных, вирусологический ответ после 24 недель лечения сохранялся у 39,1% больных ХГ С, представляющих «трудную» для лечения группу больных. Тимозин альфа-1 не добавлял новых побочных эффектов в комбинированную терапию и имел хорошую переносимость.

Новые стратегии в лечении «трудных» больных с 1-м генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой включают продление сроков комбинированной ПВТ до 72 недель у больных, не достигших РВО на 4-й неделе, что позволяет повысить УВО с 22% у леченных 48 недель до 51% у больных ХГ С, получавших ПВТ 72 недели, и снизить частоту обострений в этой группе больных.

Лечение «трудных» больных: наличие фиброза (Fз) или цирроза печени (F4)

Уровень фиброза печени — независимый фактор прогноза достижения УВО при ПВТХГС.

Ответ на ПВТ и уровень прогрессирования фиброза при ХГ С обусловлены рядом общих факторов, включающих пол, возраст, генотип HCV, вирусную нагрузку. Не первый генотип HCV, низкая вирусная нагрузка и ранняя стадия фиброза печени являются благоприятными факторами, определяющими ответ на ПВТ. Кроме того, женский пол, молодой возраст также относятся к прогностическим факторам эффективности терапии. У молодых женщин и детей имеется низкий риск прогрессирования фиброза.

Ряд авторов придерживаются точки зрения, что ПВТ не показана этим больным в связи с низкой смертностью от ЦП, и возражают против широкого внедрения ПВТ при ХГ С. Оценивая влияние различных факторов на показатели УВО при хронической HCV-инфекции с F3- и F4-стадией фиброза, авторы показали, что в монофакторном анализе генотип HCV являлся сильным прогностическим фактором, определяющим низкий уровень УВО при наличии 1, 4, 5 или 6-го генотипов вируса.

УВО в этой группе больных составил 19% в отличие от 45% в группе со 2-м или 3-м генотипом HCV. Стадии фиброза F2-F4 также являлись отрицательными прогностическими факторами для ответа на ПВТ: УВО составил 20% при стадии фиброза F2-F4 и 35% при фиброзе F3 или F4. Не менее важны в успехе терапии режим и длительность ПВТ: УВО чаще отмечался при комбинированной терапии и длительности лечения 48 недель. Другие признаки, включенные в монофакторый анализ (возраст при проведении ПВТ, пол, продолжительность болезни и вирусная нагрузка), не влияли на уровень УВО.

Многофакторный анализ подтвердил сильное прогностическое значение в достижении УВО не 1-го генотипа HCV, медленное прогрессирование фиброза. Комбинированная ПВТ интерфероном альфа и рибавирином в течение 48 недель также являлись благоприятными факторами прогноза лечения при ХГ С (F3з) и ЦП С (F4). Такие факторы, как пол и возраст не влияли на частоту УВО, однако такой признак, как высокая вирусная нагрузка, ассоциировался с низким успехом лечения.

Обоснованием для лечения ХГ С с продвинутой стадией фиброза (F3 по Knodell или Metavir) или сформировавшимся циррозом печени (F4) являются данные о снижении риска декомпенсации цирроза печени (ЦП) и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также регресс фиброза у 60% больных, получающих ПВТ. Наличие портального фиброза или цирроза — независимый фактор низкого уровня УВО у HCV-инфициро-ванных больных. Больные ЦП С обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию интерфероном альфа: УВО колеблется от 5 до 20%.

Применение пегилированных интерферонов в терапии компенсированного ЦП С позволило повысить УВО с 15 до 30%. Следует отметить, что монотерапия пегилированным интерфероном альфа дает гистологическое улучшение у 54% больных компенсированным ЦП С. При использовании комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2b и риба-вирином УВО достигает 44% [3].

В сравнительном исследовании эффективности пегинтерфероном альфа-2а и пегинтерфероном альфа-2b у больных ЦП С наличие выраженного фиброза являлось отрицательным прогностическим фактором достижения раннего вирусологического ответа (РВО через 4 недели: 40% при применении пегинтерферона альфа-2b и рибавирина и 42% — пегинтерферона альфа-2а и рибавирина). В конце 24 недель ПВТ вирусологический ответ в первой группе больных ЦП С составил 60%, во второй — 83%.

Таким образом, пегинтерферон альфа-2а может быть препаратом выбора в комбинированной терапии ЦП С, УВО при компенсированном ЦП С может достичь 50%. Даже несмотря на отсутствие вирусологического ответа при лечении ЦП С, отмечается улучшение гистологической картины в печени: снижение ИГА и ГИС. Наиболее значимы изменения морфологических данных при достижении УВО. Следует учитывать возраст больных, генотип HCV и вирусную нагрузку при прогнозировании результатов лечения.

Наличие ЦП повышает частоту миелосупрессии с развитием лейкопении и тромбоцитопении. В ПВТ включают больных ЦП С с уровнем лейкоцитов до 2000 и тромбоцитов 40 000-100 000, пегинтерферон отменяют при снижении лейкоцитов ниже 1500 и тромбоцитов ниже 20 000. Модификация дозы пегинтерферона или рибавирина (снижение дозы или отмена препарата) в связи с побочными эффектами отмечена у 50% больных ЦП.

В зависимости от достижения РВО на 12-й неделе предложены различные варианты лечения ЦП С: продолжение комбинированной терапии в максимально эффективных дозах в течение 36 недель при отсутствии виремии на 12-й неделе ПВТ или лечение небольшими дозами пегИФН -альфа-2b 0,5 мкг/кг в течение 5 лет при отсутствии РВО на 12-й неделе (EPIC3).

Оценивается эффективность малых доз 0,5 мкг/кг в течение 4 лет в сопоставлении с колхицином 0,5 мг/сутки в проводимом исследовании COPILOT у больных с неэффективностью предшествующей моно- или комбинированной терапии ребетолом, пегинтерфероном-альфа-2b и рибавирином.

Определены показания к повторным курсам ПВТ: 2-й или 3-й генотип вируса гепатита С; частичный ответ при предшествующем курсе ПВТ; F3-, F4-стадия фиброза.

Противопоказаниями к повторным курсам лечения служат множество неблагоприятных факторов лечения (пожилой возраст, 1-й генотип, наличие ЦП с гипербилирубинемией, высокая вирусная нагрузка, высокий индекс массы тела и т. д.), минимальные изменения в печени при биопсии (ИГА менее 4 баллов) и продолжающееся употребление алкоголя или наркотиков.


Лечение «трудных» больных ХГ С: ХГ С со стойко нормальным уровнем АЛТ

Консенсус по гепатиту С (1997,1999) не рекомендовал лечение больных ХГ С с нормальным уровнем АЛТ сыворотки. Известно, что до 30% больных ХГ С на протяжении длительного времени имеют нормальные показатели аминотрансфераз сыворотки, а у 40% уровень АЛТ не превышает двух норм.

Несмотря на низкую активность гепатита С, по данным лабораторных исследований, у большинства больных более детальное изучение свидетельствует о широком спектре морфологических изменений печени: от минимальной (ИГА 0-3 балла) и низкой (4-8 баллов) степени активности до хронического гепатита умеренной (ИГА 9-12 баллов) и высокой (ИГА 13-18 баллов) активности и наличии цирроза печени у 6-7% больных.

У19% больных выявляется фиброз (стадия Р2-Рз). Ожидаемые исходы HCV инфекции при ХГ С низкой степени активности или при нормальном уровне трансаминаз предполагают в ближайшее десятилетие рост частоты цирроза печени в этой группе больных до 15%, частоту ГЦК до 4%. При минимальной активности ХГ С и ИГА 3 балла ни у кого из 3 больных с 1-м генотипом HCV нам не удалось получить РВО на 4-й неделе ПВТ и УВО.

По нашим данным, 1-й генотип HCV и ИГА 3 балла и менее являются значимыми неблагоприятными факторами лечения, несмотря на молодой возраст больных, непродолжительное течение болезни, высокую приверженность к лечению [1]. Одно из объяснений неудовлетворительных результатов ПВТ в группе больных ХГ С с нормальным уровнем АЛТ сыворотки — низкая гетерогенность вирусной популяции и преимущественно lb генотип вируса у большинства больных независимо от тяжести поражения печени.

Обсуждается роль измененного иммунного ответа на HCV, приводящего к низкой гетерогенности вируса гепатита С и низкому ответу на интерферонотерапию. Больные ХГ С с нормальным уровнем трансаминаз и минимальными изменениями или умеренной степенью активности хронического гепатита в ткани печени могут демонстрировать резкое обострение заболевания с подъемом АЛТ выше 10-кратного уровня спустя 8- и 15-летний период персистенции нормальных или слегка повышенных аминотрансфераз.

Повторная биопсия печени у таких больных выявляет отчетливое прогрессирование хронического гепатита умеренной степени активности в хронический гепатит высокой степени активности с формированием порто-центральных септ, что позволяет относить эту группу больных к кандидатам для ПВТ.

Таким образом, у больных ХГ С с нормальным уровнем АЛТ сыворотки обязательным условием включения в терапию является морфологическое изучение печени. ПВТ не должна проводиться при ИГА менее 4 баллов у больных ХГ С lb генотипа с нормальным уровнем аминотрансфераз сыворотки.

Лечение «трудных» больных ХГ С: лиц, злоупотреблявших алкоголем в прошлом и употребляющих алкоголь при проведении ПВТ

Известно, что употребление алкоголя значительно снижает выживаемость больных вирусным циррозом печени: 5-летней выживаемости достигают лишь 43%, значительно отличаясь в группе ЦП Чайлд А (66%), Чайлд В (50%) и Чайлд С (25%). При сохраняющемся приеме алкоголя у больных ЦП С риск смерти повышается в пожилом возрасте, при наличии печеночно-клеточной дисфункции Чайлд В или С, желудочно-кишечного кровотечения, двойной вирусной инфекции (HBV, HCV), курении и отсутствии признаков острого алкогольного гепатита при биопсии печени.

При употреблении 50 г и более этанола среднее время развития ЦП составляет 13,5 года. Среди механизмов влияния алкоголя на прогрессирование HCV-инфекции отмечают активацию репликации вируса гепатита С, рост разнообразия квазивидов и мутаций вируса, увеличение гибели (апоптоза) гепатоцитов, подавление иммунного ответа хозяина и нарастание стеатоза, повышение уровня железа в печени.

Все это провоцирует быстрое прогрессирование болезни, высокую частоту формирования ЦП и ГЦК, более выраженные гистологические изменения в печени (ГИС) и низкую эффективность интерферонотерапии. Эффективность ПВТ при ХГ С у лиц, употребляющих алкоголь, в 3 раза ниже стандартных показателей УВО: при монотерапии интерфероном альфа УВО снижается до 7-8% по сравнению с больными ХГ С, не употребляющими алкоголь (УВО 25%); при комбинированной терапии — до 12-14% по сравнению с 41%.

Не существует безопасных доз алкоголя для больных ХГ С. Рекомендуется отказ от приема алкоголя за б месяцев до предполагаемой ПВТ. Отказ от алкоголя улучшает результаты противовирусного лечения, однако УВО не достигает показателей, свойственных больным, не употреблявшим алкоголь в прошлом. Таким образом, обязательным условием П ВТ ХГ С является отказ от приема алкоголя за 6 месяцев до предполагаемого лечения, в течение всего периода терапии и 3-летнего наблюдения за результатом ПВТ. Показано, что возврат к приему алкоголя по окончании противовирусного лечения повышает риск обострения ХГ С и рецидива виремии.

Лечение «трудных» больных ХГ С: наличие HBV или ВИЧ-инфекции

Коинфекция HCV и ВИЧ и/или HBV является серьезной проблемой здравоохранения в связи с быстрым про-грессированием ХГ С в этих группах больных. У больных ХГ С, коинфициро-ванных HBV и/или HDV, по сравнению с больными с моноинфекцией отмечены более высокий ИГА, большая частота фиброза и ЦП, высокий риск формирования ГЦК, а также неудовлетворительный ответ на интерферонотерапию. В связи с общими механизмами инфицирования больные хроническим гепатитом С являются группой риска инфицирования HBV, HDV, ВИЧ. Поэтому всем больным ХГ С рекомендуется вакцинация против гепатита В.

В настоящее время существуют безопасные и высокоэффективные реком-бинантные вакцинальные препараты (Engerix В, НВ Vax II, Эувакс В и др.). В странах, где наркомания является одним из основных факторов риска развития ХГ С и ВИЧ, частота выявления HCV у ВИЧ-инфицированных больных достигает 90%.

ВИЧ-инфекция ухудшает гистологическую картину в печени при ХГ С, обусловливая нарастающую частоту и быстрое прогрессирование цирроза печени и в редких случаях формируя фиброзирующий холестатический гепатит вследствие прямого цитопатического эффекта вируса гепатита С при высокой виремии, что приводит к накоплению вирусных белков в эндоплазматическом ретикулуме, смерти гепатоцитов и летальному исходу иммунокомпроментированных больных.

Частота ЦП в 2-5 раз чаще встречается у ВИЧ-НСУ-коинфицированных пациентов. Более 30% ВИЧ-инфицированных больных имеют хроническую инфекцию вируса гепатита С. Среди механизмов формирования ЦП при ВИЧ-инфекции отмечают влияние снижения CD4+ Т-лимфоцитов на рост квазивидов HCV и селекцию квазивидов с повышенной цитопатогенностью.

ВИЧ-инфекция может иметь прямой цитопатический эффект на гепатоциты или изменяет профиль цитокинов, стимулируя фиб-рогенез или снижая продукцию антифибротических факторов.

Наличие HCV-инфекции у ВИЧ-инфицированных снижает эффективность антиретровирусной терапии и увеличивает частоту побочных эффектов противовирусной терапии.

Достижения антиретровирусной терапии СПИДа значительно улучшили качество и продолжительность жизни больных. В последние годы причиной смерти у данной группы больных в 50% случаев является декомпенсированный цирроз печени в исходе ХГ С, поэтому раннее лечение ВИЧ-НСУ-коинфицированных больных является основной стратегией для предотвращения быстрого прогрессирования болезни.

УВО комбинированной терапии интерфероном альфа и рибавирином ХГ С при ВИЧ-инфекции достигает лишь 12%. ПВТ сопровождается частыми побочными реакциями в связи с лекарственными взаимоотношениями, плохой переносимостью и, как следствие, низкой приверженностью к лечению.

Применение пегилированных интерферонов альфа увеличивает УВО в два раза по сравнению с комбинированной терапией интерфероном альфа и рибавирином. Оценивается эффективность комбинированной ПВТ пегинтерфероном и рибавирином, которая у больных с 1-м генотипом HCV достигает 29% УВО; при 2-м и 3-м генотипах — 62% УВО.

Комбинированная терапия ХГ С и ВИЧ-инфицированных пегилированными интерферонами альфа приводит к значительному повышению УВО в общей группе больных HCV-ВИЧ коинфекцией в сравнении с коротко-живущим интерфероном альфа (40% УВО и 12% соответственно).

Лечение «трудных» больных ХГ С: больные с неблагоприятными факторами, снижающими уровень УВО (со стеатозом печени, холестазом, синдромом перегрузки железом, ожирением)

Ряд факторов способствуют развитию стеатоза печени при ХГ С. Наряду с вирусиндуцированным стеатозом возможен «метаболический» стеатоз, обусловленный сахарным диабетом, особенностями питания и избыточной массой тела (ИМТ) > 30, приемом алкоголя или лекарств, вызывающих ожирение гепатоцитов.

Больные старше 40 лет более резистентны к ПВТ, так как чаще инфицированы 1b-генотипом HCV, имеют большую длительность болезни и более выраженные изменения в печени, чем молодые. Хорошо известно, что ХГ С характеризуется более тяжелым течением у больных с ожирением, а частота ответа на стандартный ИФН или его комбинацию с рибавирином значительно снижается у больных с высоким ИМТ. Ожирение относится к факторам риска прогрессирования фиброза при ХГ С, особенно при ИМТ 25 кг/м2 и более. Значительный стеатоз печени и стеатогепатит сопровождают ожирение и определяют прогноз ПВТ. Снижение массы тела приводит к уменьшению стеатоза печени, уровня аминотрансфераз сыворотки и выраженности фиброза.

Следует проводить коррекцию данных факторов прогноза течения ХГ С (раннее развитие фиброза, прогрессирование в ЦП) и ответа на ПВТ (снижение эффективности лечения при наличии ожирения с ИМТ> 25 или стеатоза в печени). Рекомендуются лечение сахарного диабета, коррекция питания и веса, отказ от алкоголя и прекращение приема лекарств, вызывающих стеатоз печени, до начала ПВТ. При наличии синдрома перегрузки железом (косвенные признаки — высокий ферритин и железо сыворотки крови) следует уточнять гомозиготное или гетерозиготное состояние по генам гемохроматоза (C282Y или C282Y/H63D), исключать алкоголь как один из факторов, способствующих гемосидерозу печени, и прием препаратов железа.

Основным подходом к коррекции синдрома перегрузки железом являются кровопускания по 400 мл крови один раз в неделю под контролем показателей гемоглобина, ферритина и железа сыворотки, которые проводятся до начала и на протяжении ПВТ.

Холестаз — частый синдром при ХГ С и является показанием к длительному приему урсодезоксихолевой кислоты (урсофалька) при проведении ПВТ. Механизмы благоприятного действия урсофалька включают в себя цитопротективный эффект, уменьшение апоптоза гепатоцитов, нормализацию секреции желчных кислот, иммуномодулирующий эффект, а также антифибротические свойства и уменьшение темпов прогрессирования портальной гипертензии.

В эксперименте показано, что комбинированная терапия пегинтерфероном и урсодезоксихолевой кислотой уменьшает фиброз печени. Метаанализ исследований, включавший 192 пациентов с ХГ С, получавших урсофальк в дозе 300-600 мг в сутки и интерферон 3-5 млн ME ежедневно, показал значительное снижение уровня трансаминаз и большую частоту достижения УВО в данных группах больных по сравнению с монотерапией интерфероном альфа. Стандартной дозой урсодезоксихолевой кислоты считают 10-15 мг/кг в сутки.

Наряду с коррекцией факторов прогноза эффективности ПВТ необходимо учитывать побочные эффекты интерферона альфа и рибавирина, снижающих уровень УВО вследствие формирования плохой приверженности к ПВТ. От 10 до 40% больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) имеют хроническую HCV-инфекцию.

Лечение интерфероном альфа противопоказано после трансплантации почки в связи с риском реакции отторжения, поэтому ПВТ может быть рассмотрена у больных ХП Н до трансплантации. Вирусологический ответ сохраняется после трансплантации, несмотря на иммуносупрессию, и сопровождается улучшением печеночных функциональных тестов и клинического течения болезни. Больные ХПН относятся к «трудным» для лечения ХГ С больным в связи со сниженным клиренсом интерферона.

Опубликовано несколько исследований, основанных на изучении небольшого количества больных, применения пегилированного интерферона альфа на гемодиализе. Показано, что при уровне клубочковой фильтрации более 20 мл/мин клиренс пегинтерферона альфа-2а не страдает, при наличии ХПН — снижается на 25-45%.

Пегинтерферон альфа-2b хорошо переносится больными с хроническим заболеванием почек, однако его концентрация возрастает на 90% при клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. Клиренс рибавирина преимущественно осуществляется почками и препарат не удаляется при гемодиализе, что повышает риск гемолитической анемии при клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин. Имеются сообщения о применении редуцированных доз рибавирина (170-300 мг) в сочетании с интерфероном у больных с хроническим поражением почек под тщательным и частым мониторингом уровня гемоглобина и билирубина.

При развитии лейкопении под влиянием интерферона альфа отмена препарата проводится при снижении гранулоцитов менее 750 клеток в мкл; критической тромбоцитопенией являются показатели тромбоцитов ниже 50 000. В случае тяжелой миелосупрессии при лечении интерфероном альфа возможно применение колониестиму-лирующих факторов (нейпогена, лейкомакса). Гемолиз с развитием гемолитической анемии при лечении ХГ С рибавирином встречается более чем в 30% случаев.

Отменять рибавирин следует при снижении Нb до 85 г/л, при Нb < 100 г/л доза уменьшается в два раза. Фактором риска развития цитопений при ПВТ ХГ С является наличие цирроза печени, анемия развивается у больных при исходном Нb у женщин менее 120 г/л, у мужчин — менее 130 г/л, наличии гемолитической анемии и/или гемоглобинопатии в анамнезе, нарушении функции почек.

Профилактика заключается в назначении высоких доз витаминов Е и С из расчета 25 мг/кг. При развитии анемии применяется лечение рекомбинантным эритропоэтином.

Среди побочных эффектов интерферона альфа депрессия — частый симптом, она отмечена у 30% больных. Очень редко (< 1%) описаны попытки и случаи суицидов. Факторами риска развития депрессии считаются эмоциональная лабильность, депрессии или психические расстройства в прошлом, длительное лечение интерфероном альфа. Основным лечением являются ингибиторы обратного захвата серотонина — пароксентин (паксил) 20 мг утром в период ПВТ.

Следует регулярно проводить скрининг гормонов щитовидной железы Тз, Т4 и тиреотропного гормона (ТТГ). При формировании гипофункции (снижение уровня Т4 и повышение ТТГ сыворотки) проводится лечение L-тироксином до и на фоне ПВТ. Мониторинг гипертиреоза проводится под контролем эндокринологов и часто служит причиной отмены ПВТ.

Лечение «трудных» больных ХГ С: больных ХГ С с внепеченочными проявлениями

Сформированы противопоказания к ПВТ при ХГ С с сочетающимися синдромами и заболеваниями аутоиммунной природы.

I группа включает ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз, болезнь Шегрена, системную склеродермию, дерматомиозит или полимиозит, ревматическую лихорадку, миокардит, легочный гранулематоз (саркоидоз), тубулоинтерстициальный нефрит.

Данные заболевания определяют показания к глюкокортикоидной терапии, несмотря на возможную высокую вирусную нагрузку и активность ХГ С у части больных, по данным лабораторного или морфологического исследования.

II группа — заболевания, представляющие относительные противопоказания к ПВТ, если удается провести эффективную коррекцию: бронхиальная астма, аллергический ринит, миастения, тиреотоксикоз, сахарный диабет, пернициозная анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, буллезный пемфигоид, витилиго.

Совершенствование противовирусной терапии в последние годы позволило добиться успеха в лечении одной из категорий больных ХГ С, у которых ПВТ представляет особые сложности: больных ХГ С, протекающим с внепеченочными поражениями. Сложности терапии таких больных связаны с меньшей эффективностью ПВТ и большей частотой осложнений, обусловленных механизмами резистентное к лечению, а также иммуностимулирующими эффектами интерферона альфа.

Применение современной противовирусной терапии наиболее обосновано при криоглобулинемическом васкулите, для которого доказана роль HCV в качестве основного этиологического фактора. Результаты проведенных к настоящему времени исследований и опыт клиники, касающийся лечения 40 больных криоглобулинемическим васкулитом, в том числе 17 больных — противовирусными препаратами, показали, что у таких больных целесообразно применение комбинированной противовирусной терапии (нестандартных схем лечения, пегилированного интерферона альфа), которая не только позволяет достичь существенно более высокой частоты стойкой ремиссии, но и связана с меньшей частотой обострений васкулита, обксловленных механизмами резистентное и терапии.

Эффективность терапии зависит как от известных прогностических факторов ответа на противовирусное лечение, так и от характера и тяжести поражения вовлеченных в патологический процесс органов и систем. Для выбора правильной тактики лечения важна тщательная клиническая оценка проявлений криоглобулинемического васкулита (см. таблицу).



Наиболее высокая эффективность комбинированной противовирусной терапии и низкий риск обострения наблюдаются при начальных проявлениях васкулита — сосудистой пурпуре, артралгиях. При развитии более тяжелых поражений суставов (артритов) и кожи (с наличием язвенно-некротических изменений), синдрома Рейно, а также при начальных проявлениях сенсорной поли невропатии, криоглобулинемического гломерулонефрита с низкой степенью активности эффективность противовирусной терапии ниже, с более высоким риском обострения васкулита на фоне лечения.

Терапия может быть начата с применения противовирусных препаратов, однако, как правило, требуются более длительное лечение (до 18-24 месяцев), нередко повторные его курсы, особенно при наиболее резистентных к терапии проявлениях, каковыми являются поражение почек и невропатия. При генерализованном активном васкулите, в том числе с прогрессирующим поражением почек, а также при поражении периферических нервов с развитием двигательных расстройств необходима иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, реже циклофосфан) в сочетании с плазмаферезами, традиционно применяющаяся при тяжелых формах васкулита.

Эта терапия эффективна в достижении ремиссии процесса, однако длительное применение ее приводит к развитию ряда осложнений; кроме того, не устраняя этиологического фактора и даже способствуя активной репликации вируса, она не может привести к полному излечению. При снижении активности васкулита таким больным можно рекомендовать противовирусную терапию.

Аналогичная тактика ведения рекомендуется в настоящее время при другом типе тяжелого васкулита, который может быть обусловлен НСV-инфекцией, — узелковом полиартериите. В литературе имеется несколько наблюдений — достижения стойкой ремиссии узелкового полиартериита в результате последовательного применения иммуносупрессивной и противовирусной терапии. Противовирусная терапия присоединялась при снижении активности васкулита и на фоне отмены иммуносупрессивной терапии (в некоторых случаях с сохранением низких доз кортикостероидов).

Эффективность ПВТ доказана в отношении В-клеточной неходжкинской лимфомы. Показано, что при В-лимфоме с низкой степенью злокачественности (низкая степень злокачественности особенно характерна для В-клеточных неходжкинских лимфом, ассоциированных с HCV-инфекцией и криоглобулинемией) ремиссия может быть достигнута при изолированном применении противовирусной терапии.

При высокой степени злокачественности противовирусная терапия комбинируется с химиотерапией. Тщательной оценки и избирательного подхода к лечению требует часто наблюдающаяся при HCV-инфекции иммунная тромбоцитопения.

Помимо аутоиммунного доказан другой механизм развития тромбоцитопении — непосредственный эффект вируса, реплицирующегося в клетках — предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге. Наши наблюдения и данные литературы свидетельствуют о возможности положительного эффекта противовирусной терапии в отношении иммунной тромбоцитопении, особенно в случаях ее резистентноcти к терапии глюкокортикостероидами.



Литература

1. Никулкина Е. Н., Крель П. Е., Лопаткина Т. Н., Игнатова Т. М. и др. Эффективность комбинированной терапии ПегИнтерфероном альфа-2b (ПегИнтрон) и рибавирином первичных больных хроническим гепатитом С//Клин. фармакол. и терап. 2004. №13 (2). С. 1-5.
2. Крель П. Е., Никулкина Е. Н., Лопаткина Т. Н., Бушуева Н. В., Попова И. В. Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом хронического гепатита С: наиболее эффективный режим лечения//РЖГГК. 2002. № 2. С. 51-54.
3. Manns M., McHutchison 3., Gordon S. et at. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomizedtrial. Lancet. 2001. 358. 958-964.